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KATIRJI, B; AL-JABERI, M.M. Creatine Kinase Revisited. Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2001; 2: 158-163.
- A creatinoquinase (CK), também conhecida como creatinofosfoquinase (CPK) tem um papel chave no transporte de energia nas células musculares. Encontra-se em altas quantidades nos músculos esqueléticos, no músculo cardíaco e no cérebro. Quantidades mínimas estão presentes no intestino e nos pulmões, porém não se encontra presente no fígado.
A CK apresenta-se como um dímero composto por qualquer combinação entre dois monômeros, um muscular (M) e outro cerebral (B). Cada um tem um peso molecular de 43.000 e é codificado por um gene distinto. Os tecidos humanos contêm três diferentes frações da CPK a saber: fração BB, MB e MM.
A CK dos músculos esqueléticos é quase exclusivamente da fração MM (97-99%), sendo o restante composto pela fração MB. A CK do miocárdio é basicamente formada pela fração MM (75-80%), porém com maiores quantidades da fração MB (15-20%). A CK cerebral é composta exclusivamente pela fração BB.
No soro normal, a CK total é representada principalmente pela fração MM. Isso ocorre devido à pequena massa de miocárdio e cérebro comparada com a massa muscular total. Além disso, a meia vida da CK-BB e da CK-MB é relativamente curta comparada com a da CK-MM. Durante as primeiras 6 semanas de vida fetal, somente a CK-BB é sintetizada, mas ao redor da décima segunda semana de vida embrionária, a CK-MM é predominante.
- As concentrações de CK sérica são dependentes da idade, raça, sexo, massa muscular e atividade física. Em geral, homens têm níveis mais elevados que as mulheres e negros têm níveis maiores que os brancos. Os níveis em outros grupos raciais não diferem da população branca. Embora a massa muscular seja outro fator independente influenciando os níveis de CK, o sexo e a raça são independentes da massa muscular, altura, peso e atividade física.
Baseada no sexo e na raça a população geral poderia ser dividida em três grupos gerais: (1) grupo com CK alta composto de homens negros; (2) grupo com CK intermediária composto de mulheres negras e homens brancos e; (3) grupo com CK baixa composto de mulheres brancas. Em geral, o grupo de homens negros têm níveis de CK o dobro das mulheres negras e homens brancos e os valores em mulheres brancas são a metade dos homens brancos e mulheres negras.
A CK é elevada no período neonatal (até 10 vezes o valor normal), provavelmente como resultado do trauma de parto. As crianças, principalmente meninos têm valores discretamente maiores que o dos adultos. Durante a vida adulta, os níveis de CK aumentam discretamente com a idade para declinar na velhice. Baixos níveis são encontrados nos estágios precoces da gestação, em pessoas com vida sedentária e durante períodos prolongados de repouso no leito.
Elevações transitórias da CK, geralmente menores que 5 vezes o normal são comuns após trauma muscular, injeções intramusculares, EMG de agulha, procedimentos cirúrgicos, ou exercício físico moderado a severo. A EMG de agulha pode resultar em aumento dos níveis sericos de CK que são maiores com agulha concêntrica que com agulha monopolar. Os níveis retornam ao normal aproximadamente após 2 a 3 dias após o exame. Convulsões, psicose aguda e comportamento violento também podem resultar em elevações da CK.
Abaixo resumimos as causas de elevação transitória de CK na ausência de doença neuromuscular:
- Exercício
- Trauma muscular
- · Injeções intramusculares
- · Injeções subcutâneas
- · EMG de agulha
- · Síndrome compartimental
- · Esmagamento muscular
- Cirurgias
- Crises convulsivas
- Psicose aguda
- Comportamento violento
- Exercício físico prolongado e extenuante aumenta os níveis de CK. O aumento é extremamente variável entre os indivíduos e depende do sexo, da raça e do treinamento físico de cada um. Em geral, os aumentos de CK são maiores em homens e negros que em mulheres e brancos. Mais importante ainda, a elevação de CK é altamente dependente da duração e intensidade do exercício, além do condicionamento físico do atleta. Entre essas variáveis, a duração da atividade física é a mais importante. Os maiores níveis de CK pós-exercício são vistos em maratonistas e atletas que competem provas de triathlon, atingindo níveis tão altos quanto 50 vezes os valores normais. Ao contrário, corridas de curta duração como os 400 m, por exemplo, resultam em aumentos muito menores da CK. O tipo de exercício também é importante. Enquanto natação ou ciclismo tendem a provocar mínima ou nenhuma elevação da CK, corridas em montanhas e levantamento de peso tendem a provocar as maiores elevações. Os níveis de CK séricos tendem a cair em atletas treinados como conseqüência de mecanismos adaptativos como eliminação do sangue ou ligação com células musculares.
O tempo da coleta do sangue após o exercício é importante. Em geral, elevações maiores são detectadas mais precocemente e por mais tempo. Os valores de CK sérica geralmente iniciam a aumentar em poucas horas após o exercício, atingindo um pico em 1 a 4 dias e começam a diminuir em 3 a 8 dias. Treinamento freqüente ou diário, principalmente nos atletas de levantamento de peso, podem resultar em elevações persistentes da CK, simulando doença neuromuscular. Atletas com CK elevada e suspeita de doença neuromuscular deveriam interromper o treinamento por 7 a 10 dias antes de uma nova medida ser obtida.
A maior parte da CK liberada após exercício físico pertence à fração MM. Entretanto, a CK-MB pode estar elevada após exercício prolongado e extenuante, como na maratona, chegando a 8 a 18% da concentração total, sem nenhuma evidência de isquemia cardíaca. A fonte de CK-MB parece ser as fibras musculares em regeneração, que semelhantemente a muitos mioblastos fetais, expressam maiores quantidades de CK-MB que as células musculares maduras.
A causa exata do aumento da CK após o exercício é desconhecida. As hipóteses incluem hipóxia tecidual, depleção de glicogênio muscular, peroxidação lipídica e acúmulo de radicais livres. O dano mecânico direto aos elementos contráteis, especialmente o disco Z do sarcômero, explica as diferentes elevações de CK entre exercícios equivalentes de levantamento de peso e não levantamento de peso.
- CK NO INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO
- Seguindo isquemia miocárdica aguda, a CK sérica total começa a aumentar em 4 a 8 horas, atinge seu pico em 12 a 24 horas e declina aos valores de base em 2 a 3 dias. A elevação da fração MB é altamente sensível (98-99%) e específica (95-97%) para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio. Tanto a sensibilidade como a especificidade são mais altas após 12 a 16 horas do início dos sintomas. Assim, uma CK-MB normal 6 a 10 horas após o início dos sintomas praticamente exclui a possibilidade de IAM. Como uma pequena quantidade de CK-MB (1 a 3%) está presente nos músculos esqueléticos, a elevação percentual da CK-MB (CK-MB/CK total x 100) é mais importante que o valor absoluto para o diagnóstico de IAM e aumenta a especificidade do teste. Nos primeiros 2 a 3 dias após o infarto, a CK-MB encontra-se geralmente acima de 5% da CK total, geralmente entre 10 e 15%, mas nunca excede 40%. Além disso, medidas seqüenciais da CK total e da CK-MB são úteis para monitorar o aumento e a queda dos níveis séricos. Em geral, quando a CK-MB aumenta mais que 25% entre duas medidas separadas por 4 a 12 horas, isto é altamente sugestivo de IAM.
Elevações da CK-MB semelhantes às vistas no infarto do miocárdio podem ocorrem em doenças neuromusculares, como rabdomiólise, esmagamento, hipertermia maligna, distrofia muscular de Duchenne, dermatomiosite e polimiosite severas, assim como em corredores de maratona e atletas profissionais. A origem da elevação da CK-MB nestes atletas é esquelética e não cardíaca, como foi previamente pensado. Além de se basear na história e no exame físico, pistas para estabelecer que o aumento da CK-MB é proveniente dos músculos esqueléticos em vez do cardíaco incluem um ou mais dos seguintes critérios: (1) percentagens de CK-MB menores que 5% não são compatíveis com IAM; (2) elevações importantes da CK-total de mais que 20-30 vezes os valores normais não são compatíveis com infarto; (3) um curso temporal atípico de elevação da CK-MB (prolongado), deveria levantar suspeita contra o diagnóstico de IAM.
Embora as medidas seriadas da CK total e da CK-MB tenham sido usadas como os principais marcadores para o diagnóstico do IAM, essa prática está mudando para incluir substâncias de liberação mais rápida como a mioglobina e marcadores cardíaco-específicos como a troponina T e a troponina I.
Os níveis de mioglobina sérica, os quais não são cardíaco-específicos, atingem o pico sérico muito precocemente (entre 1 a 4 horas) após o infarto do miocárdio. A troponina I e T, as quais regulam o processo de contração mediado pelo cálcio, estão presentes nos músculos cardíaco e esqueléticos, embora elas tenham diferentes seqüências de aminoácidos e sejam codificadas por diferentes genes. As frações cardíacas de troponina, particularmente a troponina I, são altamente específicas e não estão presentes no músculo esquelético. Como as concentrações de troponina I em indivíduos normais é quase zero, sua sensibilidade é maior que da CK-MB, permitindo a detecção de pequenos graus de necrose do miocárdio.
Após o IAM, a troponina I começa a aumentar em 3 horas, atinge um pico em 24 horas e persiste elevada por 7 a 10 dias. Portanto, além de ser altamente sensível e especifica, a troponina I também é útil para detectar infarto do miocárdio na fase subaguda.
- CK EM DOENÇAS NEUROMUSCULARES
- A CK sérica é o marcador isolado mais confiável, útil e estudado para o diagnóstico das doenças neuromusculares. A CK é altamente sensível, sendo que um valor normal virtualmente exclui uma doença neuromuscular como causa de elevação de qualquer outra enzima muscular como a ALT (alanina-aminotrasferase), a LDH (desidrogenase-lática) e a aldolase.
As elevações da CK são geralmente associadas com miopatias, sendo menos comumente associadas com doenças neurogênicas e eventualmente podem ocorrer em indivíduos assintomáticos.
- ELEVAÇÕES IDIOPÁTICAS DA CK
- Elevações séricas persistentes da CK podem ser encontradas em indivíduos assintomáticos. Isto freqüentemente é notado acidentalmente, especialmente em instituições onde a medida sérica da CK é realizada juntamente com o perfil bioquímico de rotina. É comum que esses pacientes sejam submetidos à avaliação cardiológica antes de eles serem encaminhados ao especialista em doenças neuromusculares.
A hiperCKemia idiopática, um termo criado por Rowland e cols, é definida como a elevação persistente da CK sérica com origem nos músculos esqueléticos, sem manifestações clínicas ou fraqueza muscular e ausência de anormalidades nos exames neurológico, eletrodiagnóstico e patológico (biópsia muscular).
A hiperCKemia idiopática pode ocorrer em qualquer idade, mas existe uma predominância masculina. As elevações são modestas, geralmente entre 3 e 10 vezes acima do valor normal. Nenhum paciente têm fraqueza, porém alguns relatam mialgia, rigidez ou câimbras. Estudos de seguimento destes pacientes revelaram que até 1/3 dos pacientes evoluem com alguma doença neuromuscular como miopatia distal, miosite por corpos de inclusão, polimiosite, deficiência de mioadenilato-deaminase, doença de McArdle, miopatia do core central, hipertermia maligna e estado de portador da distrofia muscular de Duchenne.
Alguns critérios específicos são necessários antes do diagnóstico de hiperCKemia ser feito:
Critérios de Inclusão:
- elevação persistente da CPK .
- exame muscular e neurológico normais.
- EMG de agulha normal (opcional, porém recomendada se houver suspeita elevada de doença neuromuscular).
- Biópsia muscular normal (opcional, porém recomendada se houver suspeita elevada de doença neuromuscular).
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- Critérios de Exclusão:
- História familiar de doença neuromuscular.
- Evidência clínica e/ou laboratorial de doença da tireóide.
- Ingesta de medicamentos associados com elevação da CK.
- História de injeções intramusculares repetidas ou exercício prolongado.
- A elevação da CK pode ser resultado de causas metabólicas ou tóxicas como o hipotireoidismo e o uso de agentes redutores do colesterol (inibidores da HMGCoa-redutase). Nessas situações, a CK permanecerá elevada enquanto a doença de base não for tratada ou a droga retirada. Alguns autores aconselham que testes para portadores de distrofinopatias sejam realizados em todos os pacientes com hiperCKemia “idiopática”. Outros sugerem um teste da contratura em todos os pacientes para descartar a susceptibilidade genética à hipertermia maligna. Enquanto o nosso conhecimento da genética das doenças neuromusculares continue a aumentar, é provável que mais pacientes com hiperCKemia “idiopática” sejam diagnosticados com uma doença neuromuscular ou estado de portador de alguma doença.
Pacientes assintomáticos com hiperCKemia deveriam primeiramente submeter-se à cuidadoso exame neurológico e ter uma avaliação detalhada de suas histórias familiares. Estudos adicionais como EMG, biópsia muscular ou testes de DNA para doenças neuromusculares deveriam ser considerados, particularmente em pacientes com elevações maiores que 5 a 10 vezes o normal. Todos os pacientes com hiperCKemia “idiopática” deveriam receber constante acompanhamento, pois um número significativo deles irá demonstrar claros achados de doença neuromuscular no futuro.
- ELEVAÇÕES DA CK EM MIOPATIAS
- Um aumento sustentado da CK sérica freqüentemente resulta de miopatias. A magnitude da elevação da CK nas miopatias depende dos seguintes fatores:
- curso da doença: miopatias progressivas como a distrofia muscular de Duchenne e polimiosite são associadas com níveis mais elevados de CK que que as doenças lentamente progressivas e crônicas que a distrofia fascioescapulohumeral e miosite por corpos de inclusão.
- Massa muscular disponível: como os níveis de CK são dependentes da massa muscular, doenças musculares avançadas onde a massa muscular está diminuída freqüentemente estão associadas com níveis normais de CK. Por exemplo, os níveis de CK na distrofia muscular de Duchenne são muito mais elevados no inicio da doença (ainda antes da doença tornar-se sintomática) e durante a fase ambulatorial, podendo chegar a 100-200 vezes acima do normal. A CK então gradualmente diminui para os níveis normais durante a fase avançada da doença.
- Necrose de fibras musculares: necrose das fibras musculares e quebra da membrana são os maiores fatores que influenciam a elevação da CK. Portanto, as miopatias não associadas com necrose de fibras musculares ou quebra do sarcolema, como as miopatias mitocondriais, geralmente têm CK normal. Portanto, um nível de CK sérica normal não necessariamente exclui miopatia. Em pacientes com polimiosite e terapia corticosteróide de longa data, miopatia esteróide deveria ser considerada se houver piora da fraqueza sem aumento concomitante dos níveis de CK.
- CK-MM é a fração predominante em miopatias. Entretanto uma alta percentagem de CK-MB têm sido relatada, simulando infarto do miocárdio. Isto ocorre principalmente em distrofia muscular de Duchenne, polimiosite, dermatomiosite, rabdomiólise, hipertermia maligna, esmagamento muscular e corredores de maratona. Isto é explicado pela atividade da CK nas fibras musculares em regeneração, as quais contêm maioires quantidades de CK-MB que os miócitos maduros. Portanto, um elevado nível de CK-MB em pacientes com miopatias não necessariamente aponta para doença isquêmica cardíaca.
- ELEVAÇÕES DA CK EM DOENÇA NEUROGÊNICA
- A concentração sérica de CK pode ser elevada em pacientes com doença neurogênica sendo geralmente menor que 5 vezes os valores normais. Exceções incluem os pacientes com atrofia muscular espinhal e bulbar ligada ao X (doença de Kennedy) ou na atrofia muscular espinhal tipo III (doença de Kugelberger –Wellander), onde os níveis de CK podem atingir até 10 vezes acima dos valores normais. Elevações da CK sérica têm sido bem documentadas em esclerose lateral amiotrófica, atrofias musculares espinhais, síndrome de Guillain Barré, poliomielite anterior aguda e síndrome pós-polio. O mecanismo deste aumento é desconhecido, e pode ser explicado, em parte, pelo dano das fibras musculares individuais trabalhando para compensar as fibras musculares desnervadas.
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